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Desvendando o real funcionamento dos antidepressivos

Estudo sugere que os antidepressivos podem agir aumentando a produção de neurônios e de sinapses entre eles, sendo a falta do surgimento deles a causa da depressão. Crédito: NIMH

Estudo sugere que os antidepressivos podem agir aumentando a produção de neurônios e de sinapses entre eles, sendo a falta do surgimento deles a causa da depressão. Crédito: NIMH

A depressão atinge cerca de 35 milhões de pessoas ao redor do mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, provocando uma menor qualidade de vida, além de um risco maior de doenças cardíacas e suicídio. Normalmente, os tratamentos incluem a psicoterapia, grupos de apoio e medicamentos psiquiátricos. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, ISRSs, formam a categoria de antidepressivos mais costumeiramente prescrita nos Estados Unidos, e se tornaram um nome familiar no tratamento da depressão. 

A ação desses componentes consiste no aumento dos níveis disponíveis de serotonina — algumas vezes referida como o neurotransmissor do bem-estar — nos nossos cérebros. Os neurônios se comunicam via neurotransmissores, compostos químicos que passam de uma célula nervosa para outra. Uma molécula transportadora recicla neurotransmissores não utilizados, carregando-os de volta para a célula pré-sináptica. O veículo que carrega a serotonina é chamado SERT (sigla em inglês para transportador de serotonina). Um ISRS se conecta ao SERT e bloqueia sua atividade, permitindo que mais serotonina permaneça nos espaços entre os neurônios. Porém, exatamente como esse processo bioquímico trabalha no combate à depressão ainda é um mistério.

De fato, os ISRSs falham na luta contra casos brandos de depressão, sugerindo que regular a serotonina pode ser tão-somente um tratamento indireto. “Realmente, não há evidências de que a depressão seja uma síndrome de deficiência de serotonina”, diz Alan Gelenberg, pesquisador psiquiátrico da Universidade Estadual da Pensilvânia. “É como dizer que uma dor de cabeça é uma síndrome de deficiência de aspirina”. Os ISRS funcionam na redução dos sintomas da depressão, mas “são muito não específicos”, acrescenta.

Um novo estudo, conduzido pelos neurocientistas David Gurwitz e Noam Shomron, da Universidade de Tel Aviv, em Israel, dá suporte à recente hipótese de que, ao invés da falta de serotonina, a falta de sinaptogênese (processo de criação de novas sinapses entre os neurônios) e de neurogênese (a geração e migração de novos neurônios) pode provocar a depressão.

O modelo acima infere que níveis baixos de serotonina podem resultar, meramente, da queda na criação de novas conexões entre os neurônios, ou de quando o cérebro para de produzir neurônios. Então, tratar diretamente a causa dessa atividade neuronal reduzida poderia ser uma terapia mais eficiente para a depressão do que, simplesmente, elevar os níveis de serotonina a partir de medicamentos.

Evidências para este tipo de hipótese vieram da descoberta de que células isoladas em cultura, expostas à paroxetina (um dos ISRSs mais comuns) por 21 dias, expressaram mais o gene para uma integrina chamada ITGB3 (integrina beta 3). Integrinas são proteínas que possuem função ativa na adesão e conectividade celulares e, portanto, são essenciais para a sinaptogênese.

Os cientistas acreditam que os ISRSs podem promover a sinaptogênese e a neurogênese por ativarem os genes que produzem o ITGB3, bem como outras proteínas que estão envolvidas nesses processos. Um microarranjo de DNA, que pode abrigar todo um genoma dentro de uma lâmina de microscópio, foi utilizado para localizar os genes envolvidos. Dos 14 genes que mostraram atividade ampliada nas células tratadas com paroxetina, o gene que expressa a ITGB3 apresentou o maior crescimento de atividade. Este gene também é crucial para a atividade dos transportadores de serotonina, os SERTs. Curiosamente, nenhum dos 14 genes está relacionado à sinalização de serotonina ou ao metabolismo, e a ITGB3 nunca havia sido relacionado à depressão ou ao modo de ação de um ISRS.

As conclusões, publicadas no periódico Translational Psychiatry, indicam que os ISRSs trabalham, de fato, no bloqueio do SERT. No entanto, para compensar a calmaria do SERT, mais ITGB3 é produzida, e, então, isso reforça a sinaptogênese e a neurogênese, os verdadeiros culpados pela depressão.

“Há vários estudos propondo que os antidepressivos agem promovendo a sinaptogênese e a neurogênese”, diz Gurwitz. “Nosso trabalho dá um grande passo no sentido de validar tais sugestões”.

Possíveis objeções à pesquisa se devem aos fatos de ela confiar na observação de células em cultura, e não nas de pacientes reais, além de a dose de ISRS tipicamente dada ao cérebro de um paciente ser uma fração do que é engolido em uma pílula. “Os próximos passos óbvios são mostrar que o que descobrimos aqui é, de fato, observado também nos pacientes”, afirma Shomron.

Também foram estudados outros dois alvos do tratamento contra a depressão — duas moléculas de microRNA, mir-221 e mir-222. Os microRNAs são, basicamente, pequenas moléculas que podem desativar um gene conectando-se a ele. Os resultados do microarranjo demonstraram uma queda significativa na expressão dos dois microRNAs supracitados (sendo que ambos têm como alvo a ITGB3) quando as células foram expostas à paroxetina. Então, uma droga que pudesse prevenir que estas moléculas inibam a produção da proteína ITGB3, permitiria o crescimento de novos neurônios e sinapses. E, se a hipótese da neurogênese e da sinaptogênese se confirmar, um medicamento que “mire” especificamente no mir-221 e no mir-222, traria dias melhores para aqueles que sofrem com a depressão.

Fonte: Scientific American

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